Résultats présentés Nous avons montré que de la triméthylase de H3K9 Suv39h1 est essentielle pour la répression irréversible des gènes cibles de la prolifération (cibles de E2F) dans les cellules différenciées ayant quitté le cycle cellulaire de manière irréversible (Ait-Si-Ali et al., EMBO J, 2004). De plus, nous avons observé une relocalisation des gènes de la prolifération dans le compartiment nucléaire hétérochromatinien (enrichi en Suv39h), lorsqu’ils sont irréversiblement éteints dans les cellules différenciées (Guasconi et al., Epigenetics, 2011). Afin de comprendre le mécanisme d’action de Suv39h1, nous avons réalisé une caractérisation biochimique du complexe Suv39h1. D’une manière surprenante, nous avons montré qu’une fraction des quatre principales KMTs de H3K9, Suv39h1, G9a, GLP et SETDB1 forme un mégacomplexe. Ce complexe est impliqué dans la régulation de l’expression des gènes, ainsi que dans l’établissement de l’hétérochromatine péri-centromérique. Les 4 KMTs de H3K9 coopèrent dans la régulation du destin cellulaire en éteignant le gène de la pluripotence oct3/4 dans les cellules différenciées. Par ailleurs, dans les cellules murines Suv39h-/- ou G9a-/-, les trois autres KMTs sont déstabilisées au niveau protéique, confirmant que ces 4 KMTs forment un complexe et que leur stabilité est interdépendante (Fritsch et al., Mol Cell, 2010). Ces résultats suggèrent l’existence d’une usine nucléaire de KMTs de H3K9 composée de mono-, di- et tri-méthylases spécifiques de H3K9. Cette usine régulerait la formation de l’hétérochromatine, facultative et constitutive, en participant à la méthylation séquentielle de H3K9 pour atteindre l’état triméthylé. Une dérégulation de la voie de méthylation de H3K9 a été associée à diverses pathologies humaines, telles que certains types de cancer, la maladie de Huntington ou le syndrome de Prader-Willi. Nous avons ainsi montré, en collaboration avec l’équipe de Len I Zon aux Etats-Unis, que le gène SETDB1 est amplifié dans le mélanome et que le complexe de KMTs de H3K9 est important dans ce contexte pathologique (Ceol et al., Nature 2011). Il serait donc intéressant d’explorer le rôle physio-pathologique potentiel de cette usine de méthylases de H3K9. Ainsi, connaître les mécanismes moléculaires d’action de ces enzymes pourrait s’avérer essentiel pour développer des thérapies innovantes les ciblant en tant que complexe.

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